坏疽性脓皮病：发病机制、临床特点和诊断
医院伤口专科门诊
引言—坏疽性脓皮病(pyodermagangrenosum,PG)是一种少见的、表现为炎性溃疡的嗜中性皮病。与其名称相反，PG既不是感染性也不是坏疽性疾病。PG最常表现为炎性丘疹或脓疱，随后进展为疼痛性溃疡，且溃疡不断向四周扩大(潜行性边缘)，边缘皮肤呈紫红色，溃疡基底化脓(图片1A-E)。PG还可表现为大疱型、增殖型、造口周围和皮肤外病变。
图1A-E
半数以上PG患者伴发相关的系统性疾病，以炎症性肠病、血液系统疾病和关节炎最多见。
诊断PG要求临床和组织病理表现相互符合，并排除其他炎性或溃疡性皮肤病。PG无特异性临床或组织学特点。
流行病学—PG是一种罕见的疾病，每年每百万人中约3-10人发病[1]。任何年龄段个体均可受累，包括儿童[2-4]。PG最常发生于中青年成人，平均发病年龄40-60岁[5-8]。女性较男性多见[7]。
发病机制—PG作为嗜中性皮病的一种，特征性表现为皮肤内中性粒细胞为主的炎症细胞浸润。但是，目前尚不清楚此炎症发生的原因。
既往认为，PG的发病与隐匿性细菌感染、血液循环中的自身抗体及Shwartzman反应(对细菌内毒素的局部免疫应答，引起组织坏死)有关[9]。随后的研究基本没有找到上述理论的支持证据。现认为，中性粒细胞功能异常、遗传变异和固有免疫系统调节异常是促进PG发病的主要因素[9,10]。
中性粒细胞功能障碍–PG组织病理见明显的中性粒细胞浸润、氨苯砜等拮抗中性粒细胞药物对PG具有疗效，提示中性粒细胞在PG发病中起重要作用。另外，一项研究发现一例PG患者的中性粒细胞转运异常，这可能与细胞内代谢紊乱有关[10]。
遗传因素–遗传易感性对于PG的发生可能起着一定的作用。文献中有家族性PG的病例报道[11-14]。此外，无菌性化脓性关节炎、PG和痤疮为特征的PAPA综合征(OMIM#)是一种常染色体显性遗传疾病，与染色体15q上PSTPIP1/CD2BP1基因突变有关，该基因编码脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白1(proline/serine/threoninephosphatase-interactingprotein1,PSTPIP1)[也称为CD2抗原结合蛋白1(CD2antigen-bindingprotein1,CD2BP1)][15,16]。该基因突变可能促发炎症。
全身炎症反应–PG通常伴发其他自身炎性疾病(如炎症性肠病和关节炎)，提示免疫系统失调可能促发PG[9]。白细胞功能相关的细胞因子[如白细胞介素(interleukin,IL)-8和IL-23]产生增加，可能与PG相关[17,18]。英夫利西单抗和其他抗肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α的生物制剂对PG有疗效，提示TNF-α在PG中起重要作用[9]。
临床表现—PG的临床表现多样，可分为4大亚型：经典溃疡型(最常见)、大疱型或“不典型”型、脓疱型及增殖型[19]。
共同特点—4大亚型有相同的病程，特征为起初为炎性丘疹、脓疱、水疱或结节，随后扩展、破裂融合形成大的糜烂或溃疡。除增殖性PG以外，病程进展较迅速，并且疼痛程度通常大于根据溃疡表现所预期的疼痛程度[19]。伴或不伴发热[20]。
在描述PG的临床特点时常提及同形反应，指意外或医源性创伤处皮肤发生PG或原有PG恶化。但并非所有PG患者都发生同形反应，其发生率的统计数据较少。在一项纳入例PG患者的回顾性研究中，31%患者的病历中记录到同形反应[7]。
分型—下面介绍PG的主要亚型：
溃疡型(经典型)PG–此型涵盖了大多数PG病例。该型PG初起在外观正常的皮肤或外伤部位出现压痛性炎性丘疹、脓疱或水疱(图片2A-B)。下肢和躯干最常受累，其他部位也可发病[1]。
图2A-B初始的炎性病变随后向四周扩展，中心坏死，形成溃疡(图片1A-E)。边缘皮肤呈蓝色或紫红色，向周围破坏性进展(潜行性)，累及组织的不规则扩大可能呈现匐行形外观。溃疡的基底呈化脓性和坏死性，溃疡深达皮下脂肪层，有时甚至达筋膜层[1]。
在病程的不同阶段，溃疡可为单个或多个。愈合的溃疡常形成萎缩性筛状瘢痕。
大疱型(非典型)PG–大疱性PG为一种相对少见的浅表性PG，多伴血液系统疾病[6]。与溃疡性PG不同，手臂和面部最易受累[1,6]。常表现为快速发生的灰蓝色、炎性大疱，大疱迅速糜烂，形成浅表溃疡（图片3）
图3
由于大疱型PG和血液疾病密切相关，血液系统正常的大疱型PG患者需密切随访是否发生血液系统疾病[21]。
脓疱型PG–脓疱型PG通常发生在炎症性肠病的患者，且常发生于炎症性肠病的急性加重期[19]。表现为快速进展的疼痛性脓疱，周边绕以红斑(图片4)。常伴随发热和关节痛[1]。增殖性脓性口炎可能是脓疱性PG的一种变异型，表现为口腔黏膜多发的小脓疱和糜烂[1,22]。
图4
增殖型PG–增殖型PG(亦称为浅表肉芽肿性脓皮病)，是一种局限性、单发的浅表性PG，表现为进展缓慢、疼痛较轻的结节、斑块或溃疡(图片5)。其通常表现出疣性性质。无潜行性边缘和脓性基底。头颈部最好发[1]。
图5
特殊部位—上文概述了以形态学分类的4个亚型，另外根据发病的特殊部位命名了几种特殊的PG，例如造口周围PG、生殖器PG和皮肤外PG。
造口周围PG–造口周围PG少见，特征性表现为造口附近的溃疡型PG(图片6)。通常发生于有溃疡性结肠炎或克罗恩病的患者，并且可能在造口术后数月至数十年后发生。由造口维护的创伤或造口周围的分泌物刺激可能在该型PG中起一定作用[1]。
图6
生殖器PG–生殖器PG可能累及外阴、阴茎或阴囊。病变类似溃疡型PG(图片7)。
图7
皮肤外PG–罕见，累及皮肤以外的器官、组织。如肺、肠道、角膜、肝脏、脾脏、心脏、骨、肌肉及中枢神经系统发生无菌性中性粒细胞浸润[23-34]。
相关疾病—50%以上的PG患者伴有系统疾病，其中最常见的为炎症性肠病(14%-34%)、关节病(11%-25%)及血液学疾病或恶性血液病(20%)[5-7]。PG可于诊断相关疾病之前或之后发生，与相关疾病的临床病程可平行或不平行[9,21]。
炎症性肠病–PG是与炎症性肠病相关的最常见的皮肤病之一。炎症性肠病患者发生PG的比例似乎不高[35,36]。一项纳入例炎症性肠病患者的队列研究发现，仅在0.75%的患者中发现PG[35]。
血液系统疾病–血液系统疾病或恶性血液病患者可能发生PG。与PG最相关的副蛋白血症是IgA单克隆丙种球蛋白病[9]。其他PG相关的血液系统疾病包括：骨髓瘤、白血病、脊髓发育不良、淋巴瘤和真性红细胞增多症[6,7,9]。
关节炎–PG可能与类风湿性关节炎、血清阴性关节炎、强直性脊柱炎相关，少数情况下与其他关节病相关[6,9]。
PAPA综合征–PAPA综合征呈常染色体显性遗传，其表现为化脓性无菌性关节炎、PG和痤疮。PAPA综合征因PSTPIP1/CD2BP1基因的缺陷所致。
除PAPA综合征外，尚有PG伴发其他炎性疾病的病例报告。在一例有化脓性关节炎、PG、痤疮和化脓性汗腺炎(pyogenicarthritis,PG,acne,andsuppurativehidradenitis,PAPASH)综合征的青少年中，检测到PSTPIP1基因的新突变位点[37]。既往用PASH综合征描述PG、痤疮和化脓性汗腺炎的患者[38,39]。对2例PASH综合征患者进行的基因分析并未发现PSTPIP1突变[38]。
其他少见的与PG相关的疾病包括：肺疾病、系统性红斑狼疮、甲状腺疾病、实体器官癌、病毒性和自身免疫性肝炎、结节病及重度抑郁症[7,9]。需要进一步的研究验证这些疾病和PG之间的关系。
诊断—PG的临床、组织病理学和实验室发现均不具特异性，只能排他性诊断。所有患者需采集临床病史、进行体格检查和皮肤活检[9]。已患有PG相关疾病的患者，发生溃疡时需怀疑该病。此外，一旦做出PG的诊断，应评估患者是否存在相关潜在疾病。
诊断标准—尚无公认的、经过验证的PG诊断标准。下面是一些作者采用的溃疡型PG的诊断标准[40]：
主要标准(必须同时满足)：
迅速进展的疼痛性、坏死松解性皮肤溃疡，具有不规则、紫红色、潜行性扩展的边缘(每日扩展1-2cm或1月内扩大50%)
已排除皮肤溃疡的其他病因(通常要进行皮肤活检和实验室检查)
次要标准(必须具备2项)：
病史中有同形反应或临床发现筛状瘢痕
与PG有关的系统性疾病(炎症性肠病、关节炎、IgA丙种球蛋白病或恶性疾病)
组织病理学发现(无菌性皮肤中性粒细胞增多±混合型炎症±淋巴细胞性血管炎)
疗效(全身性糖皮质激素治疗显效迅速)
临床评估—对疑似PG的患者需进行全面的病史采集和体格检查等临床评估。应询问患者关于病变发生史、相关症状和个人病史。可通过病史采集获得的支持PG诊断的情况包括：
病程进展迅速
起初病变为丘疹、脓疱或水疱
与病变不成比例的疼痛
之前的创伤史(同形反应)
与PG相关的疾病史
体格检查有助于鉴别疾病的范围、缩小鉴别诊断及发现PG相关疾病的临床征象。
活检—由于PG的组织病理不具特异性，活检对排除其他能表现类似的疾病最有用。活检适用于既往无PG病史的患者，诊断PG但临床表现不典型或疗效不如预期的患者。尽管活检处有发生同形反应的风险，但对于排除其他疾病和确保适当治疗的需要取代了对诱导PG恶化的担忧。
方法—活检的最佳方法是椭圆形切口活检，标本需包含炎性皮损边缘和溃疡边缘、并深达皮下脂肪层[40]。包含炎性皮损边缘的组织标本应进行常规组织病理学检查和微生物染色。此外，溃疡处的标本要进行细菌、真菌和非典型分枝杆菌的培养，评估是否合并感染。
病理学—PG的最早期皮损的组织病理示毛囊周围炎和真皮内脓肿形成(图片8A-B)[41]。溃疡期皮损病理常可见到表皮和浅表真皮坏死、混合性炎性细胞浸润和脓肿形成。有时见巨细胞，并且病变边缘的组织可能表现提示淋巴细胞性血管炎的血管变化。白细胞碎裂性血管炎也可能存在[41]。
PG的不同亚型会呈现独特的病理表现。大疱性PG的样本显示表皮下大疱。增殖性PG见假上皮瘤样增生、窦道、栅栏状肉芽肿。
直接免疫荧光法检查在PG中得到非特异性结果。可能见到IgM、C3和纤维蛋白在血管壁的沉积[9]。由于这些结果为非特异性，所以通常仅在其他临床发现表明需要排除自身免疫性大疱性疾病、狼疮或血管炎导致的溃疡时，才进行直接免疫荧光法检查[40]。
实验室检查—与组织活检类似，没有实验室检查能确诊PG。可出现的非特异性结果包括：白细胞增多症、红细胞沉降率升高和C反应蛋白水平升高等[20]。
实验室检查可缩小鉴别诊断和发现PG相关的疾病。对这些患者诊断性检查的推荐因人而异。对于临床和病理发现均符合PG的患者，通常需要进行如下检查：
全血细胞计数(以评估潜在的血液系统疾病)
代谢功能全套检查(在开始使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂治疗之前，评估肝/肾功能障碍和葡萄糖异常)
抗核抗体滴度(以评估是否存在与PG伴发的系统性红斑狼疮或胶原血管病)
抗中性粒细胞胞浆抗体(以评估肉芽肿性血管炎是否为溃疡形成的原因之一)
高凝水平检查[抗磷脂抗体筛查以评估抗磷脂综合征是否为溃疡的原因之一；基于临床怀疑，采用其他试验评估血栓状况(如冷球蛋白、因子ⅤLeiden、亚甲基四氢叶酸还原酶)]
肝炎全套(评估是否合并乙肝、丙肝，尤其是考虑进行免疫调节剂治疗的患者)
类风湿因子(作为冷球蛋白血症和类风湿性关节炎评估的一部分)
血清免疫固定电泳(以评估副蛋白)
胸片(评估是否存在皮肤外受累、免疫抑制剂治疗前筛查是否存在感染)
结肠镜检查(以评估潜在的炎症性肠病，除非已明确PG为其他原因)
根据对特定疾病的临床怀疑，进行评估相关疾病及鉴别诊断中疾病的其他检查。
鉴别诊断—PG无确定性检查，难免发生误诊。在一项针对某研究所连续的例诊断PG患者的回顾性研究中，15例(10%)后来修正诊断为其他疾病[42]。
其他易误诊为PG的疾病包括：血管闭塞性疾病、静脉疾病、血管炎、恶性肿瘤、皮肤感染、药物性、外界原因导致的组织损伤性及溃疡性炎性疾病(如皮肤克罗恩病和溃疡性脂质渐进性坏死)(表1)[42]。抗磷脂抗体综合征是最易被误诊为PG的疾病之一；其他易误诊为PG的疾病包括：静脉淤积性溃疡、Wegener肉芽肿、人为诱发的溃疡、孢子丝菌病、结节性多动脉炎、青斑血管病变、血管中心性T细胞淋巴瘤及冷球蛋白血症[42]。
在患者评估过程中获得的临床病史、活检和针对性的实验室检查可有助于鉴别PG与其他疾病。如果疾病对治疗的反应不如预期，则需要对PG的诊断再评估。
总结与推荐
坏疽性脓皮病(PG)是一种少见的、最常表现为炎性溃疡的嗜中性皮病。坏疽性脓皮病(PG)可发生于任何年龄，但好发于中青年成人和女性。
坏疽性脓皮病(PG)的病因尚不明确。可能与中性粒细胞功能异常、遗传易感性、免疫系统失调有关。
坏疽性脓皮病(PG)的临床表现多样。最常见的表现是溃疡型(经典型)PG，表现为快速进展的、疼痛性、化脓性溃疡，溃疡边缘呈紫罗红色，不断外扩(潜行性边界)。PG还有大疱型、脓疱型和增殖型。PG也可能发生于造口周围、生殖器和皮肤外部位。
50%以上的坏疽性脓皮病(PG)患者伴发系统性疾病。PG最相关的疾病是炎症性肠病、血液系统疾病和关节炎。
坏疽性脓皮病(PG)的临床和组织学发现均不特异，因此PG属于排除性诊断。至少需对患者进行病史采集、体格检查、组织活检，符合PG，并可排除其他疾病才可做出PG的诊断。
(源于UpToDate)
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